トランスサイレチン型心アミロイドーシスに対するトランスサイレチン（以下 TTR)の産生を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるエプロンテルセン(eplontersen)の有効性を検討したCARDIO-TTRansform試験の結果が2026年8月28日に欧州心臓病学会のHOT LINEで発表され、New England Journal of Medicineに同時掲載されました。本研究には熊本大学病院在職時に複数の患者様に本研究のエントリーにご協力頂きました。まずは治験に参加して頂いた皆様、治験に協力してくださった治験コーディネーターの様に感謝申し上げます。

CARDIO-TTRansform試験は、トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）患者を対象に、eplontersenの効果と安全性を調べた国際的な大規模臨床試験です。ATTR-CM患者1432人を、eplontersen投与群（715人）とプラセボ群（717人）に分けて比較。主要な評価項目は、心血管死や心血管イベントの発生率で観察期間は140週で研究が行われました。結果、eplontersenは主要な心血管イベントのリスクを有意に減らしませんでした（29.4％ vs. 32.2%: ハザード比:0.89 95%信頼区間 0.73-1.09; p=0.28）が、運動能力や生活の質の低下を抑える効果や、試験組み入れ時点でにTTR安定化薬を使用していない症例で心血管イベントの有意な低下がみられました。副作用の発生率は両群でほぼ同じでした。

以下に私の本試験に関するコメントを述べさせて頂きます

患者背景について

本試験は2024年に報告されたTTR silencerであるvutrisiranの有効性を検討したHELIOS-B試験と比較して患者背景はほとんど同じでしたが、SGLT2阻害薬の使用頻度が高く、TTR安定化薬が試験参加時点で57％とHELIOS-B試験よりも多く使用されていました。NT-proBNPも中央値で2025 pg/mL, eGFR:61.5 ml/min/1.73 m²とHELIOS-B試験とほぼ同等でした。

参考文献 Baseline characteristics of patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy in the CARDIO-TTRansform trial of eplontersen

試験結果について

今回の研究では主要評価項目を達成することは出来ませんでした。理由としてTTR安定化薬が組み入れ時点で57％使用されており、その後さらにTTR安定薬未治療の実薬・プラセボ群ともに観察期間中に24％の症例にTTR安定化薬が追加されるなど、実に80％以上に併用治療がなされたためeplontersen単独の効果が見えにくい状況になってしまいました。TTR安定化薬とeplontersenの併用については以前からよい結果は出ないと予想していましたが、ここまで併用群が多くなったのが本研究で主要評価項目が達成できなかった主因だと思います。実際には組み入れ時にTTR安定化薬を使用していなかった症例群においてeplontersen群はハザード比:0.71 95%信頼区間 0.54-0.93とブラセボ群と比較して有意に主要評価イベント発生が低かったので、eplontersenには一定の有用性はあるのだと思うのですが、やはり治験であらかじめ設定した主要評価項目が達成できなかったので、ガイドラインでeplontersenが推奨されるかは不透明だと思います。

本試験の意義について

本研究は過去最大規模のATTR-CMを対象とした研究でした。本試験でわかったことは

・TTR stablizerとTTR silencerの併用による臨床的な有益性は乏しい

・TTR stablizerを使用していない患者においてはeplontesenは有用である可能性があるが、主要評価項目が未達成であるため診療ガイドラインで有用であると明記しにくい

・ATTR-CMを対象とした薬剤の有用性を検討する治験を行う場合には既存のATTR-CM治療薬の使用を容認したブラセボを対象にしても良い成績を残せるくらいの薬剤でないとPostive dataがでない可能性がある

今後新しいTTR stablizerやTTR silencerの開発はなくアミロイド除去を目的とした抗体療法やTTR遺伝子改変治療や、ATTR-CMの予防薬としてのTTR stablizerの有用性に関する研究の結果待ちの状況です。